Nicht zuletzt dank erfolgreicher Schlachten gegen die Sarazenen steigt Pisa im 11./12. Jahrhundert zur bedeutsamsten Seerepublik Italiens auf.
Im Streit zwischen kaiserlicher und päpstlicher Partei (Guelfen / Ghibellinen), der im 13. Jahrhundert die italienischen Stadtstaaten entzweit, steht Pisa meist auf der Seite der Ghibellinen und tritt somit in Konkurrenz mit den meist Guelfisch geprägten Nachbarrepubliken wie Lucca, Florenz und Siena.
1274 bricht in Pisa ein Bürgerkrieg zwischen den Parteien aus. Die den Guelfen zugeneigten Familien werden vertrieben, darunter jener Zweig der Grafen die Donoratico, die von Ugolino della Gherardesca angeführt werden.
Als sich 1275 Pisa und die Guelfischen Städte der Toscana heftige Kämpfe im Arnotal liefern, schließt sich Ugolino della Gherardesca den Florentinern an. Vom Krieg geschwächt schließt Pisa ein Friedensabkommen mit Lucca und Florenz. Ugolino und die anderen exilierten Rebellen dürfen zurückkehren, ihr Einfluss wächst.
1282 eskaliert ein lange schwelender Konflikt mit Genua. Beide Städte rüsten sich für drohenden Krieg. In den nächsten Jahren kommt es auf beiden Seiten zu diversen Überfällen auf Handelsschiffe und etlichen Scharmützel. Pisa erleidet einige Niederlagen, die endgültige Entscheidung steht aber noch aus.
Am 6. August 1284 kommt es schließlich zur Seeschlacht vor Meloria – einem winzigen Felseneiland vor Livorno -, die sich für Pisa als Katastrophe erweist. Etwa 6000 Pisaner fallen im Kampf, 9000 werden als Gefangene nach Genua gebracht. Derart geschwächt ist Pisa seinen Feinden schutzlos ausgeliefert. Im September verbündet sich Genua mit Lucca, Siena und Florenz gegen die am Boden liegende Seerepublik. Am 18. Oktober machen die Pisaner daraufhin Ugolino della Gherardesca zum Podestà – verfügt er doch über Verbindungen zu den Guelfen. Tatsächlich kann Ugolino die Florentiner mit teuren Geschenken, damit sie sich aus dem Krieg heraushalten. Auch Luccas Söldner kann er 1285 zurückschlagen. Im Juli greifen die Genuesen zwar den Hafen von Pisa an und zerstören die Hafenketten und einen Turm, ziehen danach aber ab.
1287 eskalieren die Konflikte zwischen dem Haus Gherardesca und den Visconti, da sich Letztere – obwohl guelfisch ausgerichtet – den Ghibellinen zuwenden. Als ein Parteigänger der Visconti von einem Untergebenen Ugolinos ermordet wird, steht Pisa am Rande eines Bürgerkriegs – Visconti gelingt es jedoch nicht, die Stadt gegen Ugolino aufzuhetzen. Erst als es im April 1288 zu Friedensverhandlungen mit Genua kommt, nehmen die Spannungen wieder zu. Ugolino ist gegen einen Frieden mit Genua, will er doch die Rückkehr von den dort gefangenen Pisanern verhindern. Dagegen opponiert – auch bedingt durch schlechte Getreideernten – nicht nur das Volk. Die Ghibellinische Familien Gualandi, Sismondi und Lanfranchi schließen sich unter Führung des Erzbischofs von Pisa, Ruggieri degli Ubaldini, gegen Ugolino zusammen. Mit Hilfe einer Intrige entledigen sie sich erst Viscontis. Nach brutalen Kämpfen wird Ugolino am 1. Juli 1288 gemeinsam mit seinen Söhnen Gaddo und Uguccione sowie seinen Enkelsöhne Nino il Brigata und Anselmuccio gefangengenommen.
Im März 1289 wird der Schlüssel des Torre dei Gualandi, wo Ugolino und seine Familie gefangen sind, von Ruggiero in den Arno geworfen und die Gefangenen dem Hungertod preisgegeben.
1290 kommt es zum neuen Krieg der Genueser, Florentiner und Luccheser gegen das nach Ugolinos Tod wieder ghibellinische Pisa, der mit der Niederlage der Ghibellinen in von Pisa endet. 1293 wird ein Friedensvertrag mit Florenz, 1299 ein weiter mit Genua geschlossen.
Pisa erhofft sich neuen Einfluss, als der – den Ghibellinen wohlgesonnene – Kaiser Heinrich VII. nach Italien zieht. 1312 übergeben ihm die Pisaner die Herrschaft der Stadt. Doch der Kaiser stirbt am 24. August 1313 – und mit ihm viele Hoffnung auf neuen Einfluss.
Dem neuen Herrn von Pisa, Uguccione della Faggiuola, bislang kaiserlicher Vikar, gelingt zwar 1314 die Eroberung von Lucca und am 29. August 1315 bei Montecatini ein Sieg über die Guelfische Liga. 1316 kommt es aber – ausgehend von Lucca – zu einem Aufstand gegen ihm. Die Pisaner machen einen Verwandten von Ugolino – Gaddo della Gherardesca aus der ghibellinisch eingestellten Familie der Grafen von Donoratico – zu ihrem Signore. Ihm folgen 1320 sein Onkel Neri, 1325 sein Sohn Fazio an die Macht. Diese Jahrzehnte erweisen sich zwar als künstlerische “Hoch-Zeit” v.a. in den Bereichen Architektur, Skulptur und Malerei, trotzdem kann Pisa nicht an einstige Größe anknüpfen.
In den 1360er und -70ern Jahren verläuft die Spaltung innerhalb Pisas weniger zwischen der guelfischen und ghibellinischen Partei, sondern zwischen „Pro- und Antiflorentiner“: Die einen (Partei der Bergolini) neigen dazu, sich der Oberhoheit des immer mächtigeren Florenz zu ergeben, die anderen (Partei der Raspanti) sehen im Stadtstaat den Erzfeind.
Piero Gambacorti neigt ersteren zu, seiner Herrschaft – 1369 bis 1392 – scheint eine Zeit des relativen Friedens und Wohlstand gewesen zu sein. Doch diese wird 1392 durch einen Meuchelmord der Visconti beendet. Mit der Eroberung Pisas durch Florenz im Jahr 1406 ist das Ende der Stadt als unabhängige Seerepublik besiegelt.